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【特邀報告】仰望星空——邵峰院士講先天免疫與細胞焦亡
李曙光/ 2018-12-02 15:46

北京生命科學研究所的邵峰院士報告的題目是《Innate immunity to cytosolic LPS: Pyroptosis & beyond》(對細胞溶質脂多糖的先天免疫:細胞焦亡及其他。筆者譯)。

邵峰院士首先介紹了Toll樣受體(TLR)介導的先天免疫,提到病原體相關的分子識別模式(PAMP)和受體識別模式(PRR)。隨后他提出了第一個科學問題:先天免疫系統如何處理細胞溶質中的細菌?該板塊由北京大學人民醫院的王輝主任和中國醫科大學的陳佰義主任主持。


細胞內細菌感染引發小鼠巨噬細胞的爆炸性和溶解性死亡,現在稱為細胞焦亡。Capase-1(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1)被炎性體復合物激活;炎癥傳感器(NLRP3、MEFV等)中的功能增益突變引起各種自身炎癥性疾病;細菌的細胞溶質感應導致caspase-1/11活化。那么caspase-1和11/4/5如何激活細胞焦亡呢?Caspase-1/11/4/5切割GSDMD以解開其Gasdermin-N結構域中的成孔活性;而Gasdermin-N移動到質膜誘導細胞焦亡。

細胞焦亡是對炎癥(主機防御和修復)的保護,以清除疾病(炎癥性損傷);而炎癥反應過度/失控會加重疾病。以易受細菌感染的小鼠Gsdmd KO為模型,邵院士發現GSDMD缺陷的小鼠不會得受脂多糖誘導的膿毒病。系統性細胞焦亡可能是感染性休克的關鍵;而GSDMD可能是治療膿毒病的新藥靶點。研究還發現,GSDMD介導的細胞焦亡對酒精和非酒精誘導的脂肪性肝炎至關重要。

GSDMD屬于哺乳動物中的大型Gasdermin家族,只有GSDMD含有caspase-1/11的切割位點;細胞焦亡是Gasdermin介導的程序性壞死細胞死亡。野生型的GSDME也可以將TNFα誘導的細胞死亡引導至細胞焦亡,但是通常用于細胞死亡研究的大多數癌細胞不表達GSDME;逆轉GSDME的表觀遺傳沉默增加了癌細胞對化療藥物的敏感性。Gsdme 缺陷小鼠在小腸、脾臟和肺中受到保護,免受順鉑誘導的炎性損傷。需要注意的是,底物而非Capase決定了細胞死亡(凋亡或焦亡)的性質。

脂多糖內核寡糖的結構多樣,但通常富含庚糖。細胞外添加ADP-庚糖(而非HBP)可能會激活NF-κB途徑。ADP-庚糖誘導的NF-κB活化的全基因組CRISPR篩選鑒定出ALPK1和TIFA。ALPK1是ADP-庚糖的先天免疫受體。向小鼠注射ADP-庚糖會刺激Alpk1依賴性炎性細胞因子反應。ADP--庚糖本身進入哺乳動物細胞,可用作有效的免疫調節劑。

小結:

(1)細胞溶質脂多糖(其脂質A部分)被caspase-11/4/5直接識別,隨之引發宿主細胞的細胞焦亡,這對于抗菌先天免疫防御以及感染性休克至關重要。

(2)細胞焦亡由gasdermin家族的成孔蛋白質執行,其中GSDMD被caspase-11/4/5(以及caspase-1)切割和活化,而GSDME是由caspase-3切割。

(3)ADP-庚糖是脂多糖的前體,直接被ALPK1識別,導致NF-κB介導的促炎癥反應;ADP-庚糖是一種潛在的免疫調節劑。

華夏臨床微生物與感染學術年會/京港感染論壇是一個“仰望星空、腳踏實地”的學術圣地,在這里我們可以爭當講者,分享自己的經驗,也可以聆聽大咖的前沿進展。邵峰院士的精彩學術報告展現了科研的精致與魅力,也讓大家拓寬了思路與視野。


供稿:李曙光   編輯:孫世俊   攝影:武雍嵬

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